La sclérose en plaques se caractérise par un système immunitaire détraqué. Le système immunitaire d’un patient commence à traiter le revêtement protecteur des nerfs – appelé myéline – comme dangereux. Les lésions nerveuses qui en résultent peuvent provoquer divers symptômes, notamment une faiblesse musculaire, des douleurs et une perte de vision. La sclérose en plaques est pour le moment incurable et les médecins ne comprennent toujours pas complètement ce qui la cause.
Bien qu’il y ait une composante génétique à la SEP, les facteurs environnementaux jouent aussi un rôle important pour déterminer si quelqu’un déploiera la maladie. Des preuves récentes suggèrent que ce qui se trouve dans votre tube digestif peut aussi contribuer de manière significative au risque de maladie.
Mes collègues et moi à l’Université de Virginie travaillons à comprendre la communication bidirectionnelle entre le corps humain et les bactéries qui vivent dans son système digestif. Dans notre recherche récemment publiée, nous avons découvert que l’acide biliaire dans les intestins pouvait être exploité pour protéger les personnes à haut risque de développer la maladie, offrant une nouvelle voie pour le développement de médicaments.
La sclérose en plaques survient quand le système immunitaire attaque la gaine de myéline protectrice des neurones. ttsz/iStock via Getty Images Plus
Le microbiote intestinal et l’auto-immunité
Des milliards de bactéries vivent dans l’intestin humain. Ils aident le corps à tout, de la digestion des aliments à la prévention de la prolifération de bactéries infectieuses et dangereuses. Ils « éduquent » aussi le système immunitaire à reconnaître ce qui est dangereux et ce qui ne l’est pas. Si ce processus est perturbé, le système immunitaire peut devenir hyperactif et commencer à traiter les parties naturelles du corps comme dangereuses. C’est ce qu’on appelle l’auto-immunité.
Les chercheurs pensent que les bactéries et le système immunitaire communiquent entre eux par le biais du récepteur d’aryl-hydrocarbure, ou AHR, qui réside dans les nombreux cellules du corps. Cette protéine agit comme un centre d’appel d’urgence – lorsqu’elle rencontre certains produits chimiques, elle identifie la réponse appropriée et envoie un signal à la cellule recommandant ce qu’elle doit faire.
Alors que les chercheurs aient montré que les signaux de la procréation assistée influencent le développement de la sclérose en plaques, la manière dont cela se produit n’est pas claire. Pour mieux comprendre ce que fait spécifiquement la procréation assistée dans les intestins des patients atteints de SEP, nous avons génétiquement modifié des souris qui manquent de procréation assistée dans certaines de leurs cellules immunitaires. En provoquant taire l’activité de la procréation assistée, nous pourrions comprendre quel rôle il peut jouer dans l’auto-immunité.
Nous nous attendions à en savoir plus de cette expérience sur la communication moléculaire des cellules immunitaires. Au lieu de cela, nous avons trouvé quelque chose de surprenant : l’environnement intestinal de ces souris avait changé. Plus précisément, la composition chimique de leurs intestins avait été modifiée, indiquant que le métabolisme des bactéries intestinales avait changé. Cela signifie que l’AHR ne détecte pas seulement ce qui se passe dans l’intestin, mais que le récepteur façonne aussi activement son environnement.
L’intestin contient le plus grand nombre de cellules immunitaires dans le corps.
Plus important encore, nous avons constaté que les souris sans AHR étaient en capacité de se remettre de la SEP. Dans notre modèle murin de SEP, nous avons induit l’auto-immunité en immunisant les souris contre la myéline, la couche protectrice entourant les neurones. Cela signifiait que le système immunitaire des souris était prêt à attaquer la myéline, entraînant le mauvais contrôle musculaire et la paralysie observés dans la SEP. Nous voulions tester si le microbiome intestinal jouait un rôle dans la raison pour laquelle les souris sans AHR étaient en capacité de récupérer. Quand nous avons transplanté les bactéries intestinales du tube digestif de souris sans AHR dans des souris atteintes d’AHR, nous avons constaté que les souris atteintes d’AHR étaient aussi en capacité de se remettre d’une paralysie. Cela signifiait que le microbiome intestinal était à l’origine de la guérison de la SEP.
Nous avons aussi constaté que les intestins des souris sans AHR avaient des niveaux élevés d’acides biliaires – des produits chimiques produits dans le foie et sécrétés dans les intestins qui aident à la digestion. Les acides biliaires sont souvent décomposés par les bactéries résidentes dans l’intestin.
Un acide biliaire en particulier, appelé acide taurocholique, était particulièrement concentré chez les souris sans AHR. Pour tester si l’acide taurocholique offrait une protection contre la SEP, nous avons donné ce produit chimique à des souris atteintes d’AHR alors qu’elles commençaient à développer une auto-immunité à la myéline. Tandis que les souris témoins qui ont été nourries avec une solution saline sont devenues paralysées de la taille vers le bas, les souris qui ont été nourries avec de l’acide taurocholique sont juste devenues un peu bancales avant de récupérer.
Avec une enquête plus approfondie, nous avons découvert que ces souris étaient en capacité de récupérer leur contrôle moteur car leurs cellules immunitaires n’étaient pas aussi fortes. L’exposition de leurs cellules immunitaires aux acides biliaires a raccourci la durée de vie des cellules, les empêchant ainsi de causer autant de dommages à la myéline et aux motoneurones.
Alors que nous ne comprenions toujours pas pourquoi les acides biliaires affaiblissent les cellules immunitaires, nous pensons que cela serait peut-être une étape clé pour comprendre comment interrompre l’auto-immunité dans la SEP et d’autres maladies auto-immunes.
De meilleurs traitements pour la sclérose en plaques
Les thérapies actuellement disponibles pour les maladies auto-immunes telles que la SEP sont des médicaments immunosuppresseurs qui calment la réponse immunitaire. Alors que ces médicaments puissent réduire les rechutes et retarder la progression de la maladie, ils peuvent aussi exposer les patients à un risque élevé d’infection et d’effets secondaires difficiles. Avec la pandémie de COVID-19, le danger d’avoir un système immunitaire affaibli est devenu davantage évident.
Trouver d’autres moyens de calmer un système immunitaire hyperactif, comme les acides biliaires, pourrait aider les chercheurs à créer des médicaments plus sûrs qui pourraient aider à prévenir ou à traiter les maladies. Le corps produit huit acides biliaires différents qui ont individuellement des propriétés chimiques différentes. Notre équipe travaille à déterminer si l’acide taurocholique est vraiment la meilleure option pour traiter la SP ou si un autre acide biliaire – ou une combinaison de plusieurs – serait plus efficace.
Les acides biliaires sont loin d’être prêts à être utilisés comme traitement chez l’homme. Mais nous pensons que la clé de la prévention de la sclérose en plaques est peut-être déjà en nous.
Andrea Merchak reçoit un financement de la subvention R33 MH108156 des National Institutes of Health, de la subvention T32 NS115657 des National Institutes of Health, de la Fondation de la famille Owens, de la subvention pilote UVA Trans University Microbiome Initiative.
