Apprendre aux cellules immunitaires du corps à reconnaître et à combattre le cancer est l’un des Saint Graal de la médecine. Au cours des deux dernières années, les chercheurs ont développé de nouveaux médicaments d’immunothérapie qui stimulent les cellules immunitaires d’un patient pour réduire considérablement ou même éliminer les tumeurs. Ces traitements se concentrent souvent sur l’augmentation de la capacité anticancéreuse des lymphocytes T cytotoxiques. Toutefois, ces traitements semblent ne fonctionner que pour le petit groupe de patients qui ont déjà des lymphocytes T dans leurs tumeurs. Une étude de 2019 a estimé que moins de 13% des patients atteints de cancer répondaient à l’immunothérapie.
Pour apporter les avantages de l’immunothérapie à davantage de patients, les scientifiques se sont tournés vers la biologie synthétique, un nouveau secteur d’étude qui cherche à repenser la nature avec de nouvelles fonctions plus utiles. Les chercheurs ont mis au point un nouveau type de thérapie qui donne directement aux patients un nouvel ensemble de cellules T conçues pour attaquer les tumeurs : les cellules T chimériques réceptrices d’antigènes, ou cellules CAR-T en abrégé.
En qualité de médecin oncologue et scientifique, je crois que la thérapie cellulaire CAR-T a le potentiel de transformer le traitement du cancer. Il est déjà utilisé pour traiter le lymphome et le myélome multiple, et a montré des taux de réponse remarquables là où d’autres traitements ont perdu.
Toutefois, un réussite similaire contre certains types de tumeurs telles que le cancer du poumon ou du pancréas a été plus lent à se développer en raison des obstacles uniques qu’ils opposent aux cellules T. Dans notre recherche récemment publiée, mes collègues et moi avons découvert que l’ajout d’un circuit synthétique aux cellules CAR-T pourrait potentiellement les aider à contourner les barrières que les tumeurs érigent et à améliorer leur capacité à éliminer davantage de types de cancer.
La thérapie cellulaire CAR-T n’est pour le moment utilisée que pour certains types de cancers du sang.
Comment fonctionne la thérapie cellulaire CAR-T ?
La thérapie cellulaire CAR-T commence par les médecins qui isolent les cellules T d’un patient à partir d’un échantillon de son sang. Ces lymphocytes T sont ensuite ramenés au laboratoire, où ils sont génétiquement modifiés pour produire un récepteur antigénique chimérique, ou CAR.
Les CAR sont des récepteurs synthétiques spécialement conçus pour rediriger les cellules T de leurs cibles habituelles afin qu’elles reconnaissent et ciblent les cellules tumorales. À l’extérieur d’un CAR se trouve un liant qui permet à la cellule T de se coller aux cellules tumorales. La liaison à une cellule tumorale active la cellule T modifiée pour éliminer et produire des protéines cytokines inflammatoires qui soutiennent la croissance et la fonction des cellules T et renforcent leurs capacités à tuer le cancer.
La thérapie CAR-T consiste à concevoir les propres cellules T d’un patient pour attaquer son cancer. Institut national du cancer (NCI)
Ces cellules CAR-T sont ensuite stimulées pour se diviser en grand nombre pendant sept à 10 jours, puis restituées au patient par perfusion. Le processus de perfusion a généralement lieu dans un hôpital où les cliniciens peuvent surveiller les signes d’une réponse immunitaire hyperactive contre les tumeurs, ce qui a la capacité de être mortel pour le patient.
Entraînement des lymphocytes T dans les tumeurs solides
Bien que la thérapie cellulaire CAR-T a connu du réussite dans les cancers du sang, elle a rencontré des obstacles dans la lutte contre ce qu’on appelle les cancers à tumeur solide comme le cancer du pancréas et le mélanome. Contrairement aux cancers qui commencent dans le sang, ces types de cancers se développent en une masse solide qui produit un microenvironnement de molécules, de cellules et de structures qui empêchent les lymphocytes T de pénétrer dans la tumeur et de déclencher une réponse immunitaire. Ici, même les cellules CAR-T conçues pour cibler spécifiquement la tumeur unique d’un patient ne peuvent pas y accéder, supprimant leur capacité à tuer les cellules tumorales.
Pour la communauté de la biologie synthétique, les échecs de la première génération de thérapie cellulaire CAR-T ont été un appel à l’action pour développer une nouvelle famille de récepteurs synthétiques afin de relever les défis uniques posés par les tumeurs solides. En 2016, mes collègues du Lim Lab de l’Université de Californie à San Francisco ont développé un nouveau récepteur synthétique qui pourrait compléter la première conception CAR. Ce récepteur, appelé récepteur synthétique Notch, ou synNotch, est basé sur la forme naturelle de Notch dans le corps, qui joue un rôle important dans le développement des organes chez de nombreuses espèces.
Semblable aux CAR, l’extérieur de synNotch a un liant qui permet aux cellules T de se coller aux cellules tumorales. Contrairement aux CAR, l’intérieur de synNotch contient une protéine qui est délivrée lorsqu’une cellule T se lie à la tumeur. Cette protéine, ou facteur de transcription, permet aux chercheurs de mieux contrôler la cellule T en l’obligeant à produire une protéine précis.
Par exemple, l’une des applications les plus utiles de synNotch jusqu’à dernièrement a été de l’employer pour être sûr que les cellules T modifiées ne sont activées que lorsqu’elles sont liées à une cellule tumorale et non à des cellules saines. Parce qu’un CAR peut se lier à la fois à la tumeur et aux cellules saines et inciter les cellules T à tuer les deux, mes collègues ont conçu des cellules T qui ne sont activées que quand synNotch et CAR sont liés à la cellule tumorale. Puisque les cellules T nécessitent désormais à la fois les récepteurs CAR et synNotch pour reconnaître les tumeurs, cela augmente la précision de la destruction des cellules T.
Les chercheurs conçoivent les cellules CAR-T pour qu’elles soient plus précises et réduisent par la suite les effets secondaires.
Nous nous sommes demandé si nous pouvions employer synNotch pour améliorer l’activité des cellules CAR-T contre les tumeurs solides en les obligeant à produire davantage de cytokines inflammatoires, telles que l’IL-2, qui leur permettent de tuer les cellules tumorales. Les chercheurs ont fait de nombreuses tentatives pour fournir de l’IL-2 supplémentaire pour aider les cellules CAR-T à éliminer les tumeurs. Mais comme ces cytokines sont hautement toxiques, il existe une limite à la quantité d’IL-2 qu’un patient peut tolérer sain et sauf, ce qui limite leur utilisation en qualité de médicament.
Nous avons donc conçu des cellules CAR-T pour produire de l’IL-2 en utilisant synNotch. Désormais, lorsqu’une cellule CAR-T rencontre une tumeur, elle produit de l’IL-2 au sein de la tumeur plutôt qu’à l’extérieur, évitant ainsi de nuire aux cellules saines environnantes. Car synNotch est capable de contourner les barrières érigées par les tumeurs, il est capable d’aider les lymphocytes T à augmenter et à maintenir la quantité d’IL-2 qu’ils peuvent produire, permettant aux lymphocytes T de continuer à fonctionner même dans un microenvironnement hostile.
Nous avons testé nos cellules CAR-T modifiées avec synNotch sur des souris atteintes d’un cancer du pancréas et d’un mélanome. Nous avons constaté que les cellules CAR-T avec IL-2 induite par synNotch étaient en capacité de produire suffisamment d’IL-2 supplémentaire pour surmonter les barrières défensives des tumeurs et s’activer complètement, éliminant complètement les tumeurs. Bien que toutes les souris interceptant des cellules CAR-T modifiées synNotch ont survécu, aucune des souris CAR-T ne l’a fait.
De plus, nos cellules CAR-T modifiées synNotch ont pu déclencher la production d’IL-2 sans causer de toxicité pour les cellules saines du reste du corps. Cela suggère que notre méthode d’ingénierie des cellules T pour produire cette cytokine toxique uniquement là où elle est nécessaire peut aider à améliorer l’performance des cellules CAR-T contre le cancer tout en réduisant les effets secondaires.
Prochaines étapes
Des questions fondamentales demeurent sur la façon dont ce travail chez la souris se traduira chez l’homme. Notre groupe mène actuellement d’autres études sur l’utilisation des cellules CAR-T avec synNotch pour produire de l’IL-2, dans le but d’entrer dans des essais cliniques à un stade précoce pour examiner son innocuité et son performance chez les patients atteints d’un cancer du pancréas.
Nos découvertes sont un exemple de la façon dont les progrès de la biologie synthétique permettent de concevoir des solutions aux défis les plus fondamentaux de la médecine.
Gregory Allen reçoit des fonds du NIH/NCI et du Jane Coffin Childs Memorial Fund for Medical Research.
