Les maladies familiales ont généralement des causes génétiques. Certaines sont des mutations génétiques qui provoquent directement la maladie si elles sont héréditaires. D’autres sont des gènes à risque qui affectent le corps d’une manière qui augmente le risque de développer la maladie. Dans la maladie d’Alzheimer, des mutations génétiques dans l’un des trois gènes spécifiques peuvent provoquer la maladie, et d’autres gènes à risque augmentent ou diminuent le risque de développer la maladie d’Alzheimer.
Certaines mutations ou choix génétiques interagissent avec d’autres altérations génétiques conduisant à la maladie d’Alzheimer. Dans certains cas, les altérations génétiques peuvent interagir avec les choix génétiques responsables de la maladie d’Alzheimer d’une manière qui s’avère bénéfique ; ils suppriment en fait les changements pathologiques cérébraux auxquels les autres mutations entraîneraient normalement. Ces choix génétiques protectrices peuvent considérablement ralentir ou prévenir le déclin cognitif. Dans deux rapports de cas récents sur la maladie d’Alzheimer familiale, des mutations ont retardé l’apparition des symptômes de la maladie pendant de nombreuses années.
Je suis neurologue et neuroscientifique qui a consacré ma carrière à étudier la maladie d’Alzheimer et la démence en laboratoire et en clinique. Déterminer comment les gènes affectent la chimie du cerveau est essentiel pour comprendre comment la maladie d’Alzheimer progresse et concevoir des interventions pour prévenir ou retarder le déclin cognitif.
L’hypothèse amyloïde
Au début des années 1990, des scientifiques ont proposé l’hypothèse amyloïde pour expliquer le développement de la maladie d’Alzheimer. Les premiers changements neuropathologiques détectés dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer ont été la formation de plaques amyloïdes – des amas de morceaux de protéines appelés bêta-amyloïde. On pensait que d’autres changements dans le cerveau de la maladie d’Alzheimer, tels que l’accumulation d’un autre type de protéine anormale appelée enchevêtrements neurofibrillaires, se développeraient plus tard au cours de la maladie.
La bêta-amyloïde commence à s’accumuler dans le cerveau jusqu’à 15 ans avant l’apparition des symptômes. Les symptômes sont corrélés au nombre d’enchevêtrements neurofibrillaires dans le cerveau : plus il y a d’enchevêtrements, plus la cognition est mauvaise. Les chercheurs ont tenté de déterminer si la prévention ou l’élimination des plaques amyloïdes du cerveau constituerait un traitement efficace.
La maladie d’Alzheimer résulte de l’accumulation de protéines anormales dans le cerveau.
Imaginez l’enthousiasme de la communauté scientifique dans les années 1990, quand les chercheurs ont identifié trois gènes différents responsables de la maladie d’Alzheimer familiale – et tous trois étaient impliqués dans la bêta-amyloïde.
Le premier était le gène de la protéine précurseur amyloïde. Ce gène ordonne aux cellules de produire la protéine précurseur amyloïde, qui se décompose en fragments plus petits, y compris la bêta-amyloïde qui forme des plaques amyloïdes dans le cerveau.
Le deuxième gène a été appelé préséniline 1, ou PSEN-1, une protéine nécessaire pour couper la protéine précurseur en bêta-amyloïde.
Le troisième gène, la préséniline 2, ou PSEN-2, est étroitement apparenté au PSEN-1 mais se retrouve dans un plus petit nombre de familles atteintes de la maladie d’Alzheimer familiale.
Ces résultats ont renforcé l’explication de la maladie par l’hypothèse amyloïde. Cela dit, l’incertitude et l’opposition à l’hypothèse amyloïde se sont développées au cours des dernières années. Cela était en partie lié à la reconnaissance du fait que plusieurs autres processus – enchevêtrements neurofibrillaires, inflammation et activation du système immunitaire – sont par ailleurs impliqués dans la neurodégénérescence observée dans la maladie d’Alzheimer.
L’hypothèse a aussi été considérablement repoussée après l’échec de nombreux essais cliniques tentant de bloquer les effets de l’amyloïde ou de l’éliminer du cerveau. Dans certains cas, les traitements ont eu des effets secondaires importants. Certains chercheurs ont avancé de solides défenses contre cette hypothèse. Mais jusqu’à ce qu’un essai clinique basé sur l’hypothèse amyloïde puisse donner des résultats définitifs, l’incertitude demeurera.
Découvertes génétiques avec implications thérapeutiques
La grande majorité – plus de 90 % – des cas d’Alzheimer arrivent tard dans la vie, la prévalence de la maladie augmentant progressivement à partir de 65 ans. Ces cas sont pour la plupart sporadiques, sans antécédents familiaux clairs d’Alzheimer.
Cela dit, un nombre relativement restreint de familles présentent l’une des trois mutations génétiques connues responsables de la transmission de la maladie. Dans la maladie d’Alzheimer familiale, 50 % de chaque génération héritera du gène muté et déploiera la maladie beaucoup plus tôt, généralement entre la trentaine et le début de la cinquantaine.
En 2019 et 2023, des chercheurs ont identifié des modifications dans au moins deux autres gènes qui ont retardé avec succès l’apparition des symptômes de la maladie chez les personnes présentant des mutations familiales de la maladie d’Alzheimer. Ces gènes mutés ont été découverts dans une très grande famille colombienne dont les membres avaient tendance à développer les symptômes de la maladie d’Alzheimer vers la quarantaine.
Une femme de la famille porteuse d’un gène PSEN-1 muté n’a affiché aucun symptôme cognitif jusqu’à l’âge de 70 ans. Une analyse génétique a montré qu’elle présentait une mutation supplémentaire dans une variante du gène codant pour une protéine appelée apolipoprotéine E, ou ApoE. Les chercheurs pensent que la mutation, appelée variante de Christchurch – du nom de la ville de Nouvelle-Zélande où la mutation a été découverte pour la première fois – est responsable de l’interférence et du ralentissement de sa maladie.
Plus important encore, son cerveau présentait une grande quantité de plaque amyloïde mais très peu d’enchevêtrements neurofibrillaires. Cela suggère que le lien entre les deux a été rompu et que la suppression du nombre d’enchevêtrements neurofibrillaires a aussi ralenti la perte cognitive.
Des chercheurs ont étudié certaines familles colombiennes présentant des choix génétiques rares qui ralentissent la progression de la maladie d’Alzheimer.
En mai 2023, des chercheurs ont rapporté que deux frères et sœurs d’une même grande famille n’avaient pas non plus développé de problèmes de mémoire avant la soixantaine ou la fin de la soixantaine et qu’ils étaient porteurs d’une mutation dans un gène codant pour une protéine appelée reelin. Des études chez la souris suggèrent que la reelin a des effets protecteurs contre le dépôt de plaque amyloïde dans le cerveau. Dans le cerveau de ces patients, comme chez le patient atteint de la variante de Christchurch, il y avait de vastes plaques amyloïdes mais très peu d’enchevêtrements neurofibrillaires. Cette observation a confirmé que les enchevêtrements sont responsables de la perte cognitive et qu’il y a plusieurs plusieurs façons de « déconnecter » l’accumulation d’enchevêtrements amyloïdes et neurofibrillaires.
Trouver des médicaments susceptibles d’imiter les effets protecteurs du variant Christchurch ou de la mutation reelin pourrait aider à retarder les symptômes de la maladie d’Alzheimer chez tous les patients. Puisque la grande majorité des cas non familiaux de la maladie d’Alzheimer se manifestent après 70 ou 75 ans, un retard de 10 ans dans l’apparition des premiers symptômes de la maladie d’Alzheimer pourrait avoir un effet considérable sur la diminution de la prévalence de la maladie.
Ces résultats démontrent que la maladie d’Alzheimer peut être ralentie et, espérons-le, mèneront à de nouvelles thérapies supplémentaires qui pourront un jour non seulement traiter la maladie, mais aussi la prévenir.
Démarre et s’arrête
Malgré plus de 20 ans de doutes et d’échecs thérapeutiques, les dernières années ont vu des résultats positifs de trois traitements différents – l’aducanumab, le lécanemab et le donanemab – qui éliminent les plaques amyloïdes et ralentissent jusqu’à un certain point la perte de la fonction cognitive. Bien qu’il y ait encore des discussions sur l’importance clinique du ralentissement du déclin, ces réussite confortent l’hypothèse amyloïde. Ils suggèrent aussi que d’autres stratégies seront nécessaires pour un traitement optimal.
La FDA a validé l’aducanumab (Aduhelm), un médicament contre la maladie d’Alzheimer, en juin 2021, ce qui a suscité beaucoup de controverses.
L’approbation par la Food and Drug Administration des États-Unis en 2021 du premier traitement par anticorps contre la maladie d’Alzheimer, l’aducanumab, vendu sous la marque Aduhelm, a été controversée. Un seul des deux essais cliniques testant son innocuité et son performance chez l’homme a donné des résultats positifs. La FDA a validé le médicament sur la base de cette seule étude via un processus d’approbation accéléré dans lequel les traitements répondant à un besoin clinique non satisfait peuvent recevoir une approbation accélérée.
Le deuxième anticorps, lecanemab, vendu sous le nom de Leqembi, a été validé en janvier 2023 via la même procédure d’approbation accélérée. Il a ensuite été intégralement validé en juillet 2023.
Le troisième anticorps, le donanemab, a terminé avec réussite un essai clinique de phase trois et attend davantage de informations sur son innocuité. Quand cela sera soumis à la FDA, l’agence examinera le médicament pour approbation.
Steven T. DeKosky est consultant pour Brainstorm Cell Therapeutics et Novo Nordisk Pharmaceuticals ; est rédacteur en chef de Dementia for Up-To-Date, un manuel électronique de médecine sur le lieu de soins et rédacteur adjoint de Neurotherapeutics-The Journal of the American Society for Experimental Therapeutics (ASENT) ; préside les comités de sécurité et de surveillance des médicaments pour Biogen, Prevail Pharmaceuticals et Vaccinex Pharmaceuticals ; et préside les conseils consultatifs scientifiques d’Acumen Pharmaceuticals et de Cognition Therapeutics.